Beta-Bloqueadores

Revisão completa sobre os beta-bloqueadores, fármacos tão utilizados em unidades intensivas. Por : Reinaldo Mano

Quem são?

Propranolol, Atenolol, Metoprolol, Esmolol, Timolol, Nadolol, Pindolol, Bucindolol, Carvedilol, Bisoprolol

Mecanismo de ação

Como anti-hipertensivo não é perfeitamente estabelecido. Redução do tônus simpático por menor liberação de noradrenalina na fenda sináptica em decorrência de bloqueio beta pré-sinaptico. Outros mecanismos incluem redução na liberação de renina, diminuição do débito cardiaco, modulação da regulação da PA a nível do S.N.C., readaptação dos pressoseptores e diminuição da aferencia simpática.

Como anti-isquemicos reduzem o consumo de O2 miocárdico basicamente pela diminuição da freqüência cardíaca. Por sua vez a diástole prolongada aumenta o tempo de perfusão coronariana. Também atuam reduzindo o aumento da PA induzida pelo exercício e limitando o aumento da contratilidade nessa situação.

Uso Clínico

Inicialmente usados como anti-anginosos, sendo útil também no tratamento de taquiarritmias e da HAS. Promovem também a prevenção secundária do infarto, previnem crises de enxaqueca. O metropolol e os beta bloqueadores de 3º geração (carvedilol e bucindolol) podem ser usados no tratamento da insuficiência cardíaca. Para detalhes sobre estes assuntos veja em “Os beta bloqueadores no tratamento da Insuficiência Cardíaca”, “Os beta bloqueadores no tratamento da Doença Coronariana” e “Antiarritmicos da Classe II”.

Os betabloqueadores se subdividem em cardioseletivos (Metoprolol) e não cardioseletivos (Propranolol) de acordo com a atividade bloqueadora beta-2. No entanto a cardioseletividade é relativa para as doses terapêuticas usuais, não sendo confiável esta propriedade principalmente em asmáticos. Os beta bloqueadores que possuem atividade simpaticomimética intrínseca (ASI) são o pindolol, oxprenolol e acebutalol. Estes últimos só são vantajosos quando há necessidade de beta-bloqueio sem que ocorra bradicardia.

Doses usuais:

  • Propranolol – 40 a 160 mg / dia em duas a três doses
  • Atenolol – 25 a 100mg /dia em dose única diária.
  • Metoprolol – 100 a 200mg / dia divididos em duas doses
  • Acebutalol – 400 a 800mg / dia dose única diária
  • Nadolol – 40 a 160 mg /dia dose única diária
  • Pindolol – 10 mg /dia em duas doses

Efeitos colaterais

Hipoglicemia, inibição de liberação de insulina no pancreas, hiperglicemia, dislipidemia, aumento da creatinina sérica por diminuição do fluxo renal.
Fraqueza intensa, alterações do sono, bradicardia, broncoespasmo, insuficiência cardíaca, intensificação de bloqueio AV, parestesias, fenômeno de Raynaud, hipotensão, extremidades frias, depressão psiquica, labilidade emocional, náusea, vômito, peso epigástrico, diarreia ou constipação, colite isquêmica, impotência, acentuação de sintomas de angina, arritmias com a parada da medicação, tinitus, turvação da visão, exantema cutâneo, alopecia reversível e hipo-hidrose.

Contra-indicações

Absoluta: Asmáticos, ICC, bloqueio AV maior que 1º grau.

Outras: bradicardia, arteriopatia obstrutiva periférica especialmente se houver claudicação. Atenção com diabéticos pois pode mascarar sintomas de hipoglicemia e prolongar o coma hipoglicêmico. Fenômeno de Raynauld. Não devem ser usados em associação com verapamil pela somação de cardiodepressão com possibilidade de bloqueio AV completo.

Interações medicamentosas

Drogas que diminuem a biodisponibilidade do propranolol:

# fenobarbital e rifampicina: acarretam diminuição da dose efetiva do propranolol e do metoprolol em cerca de 30%, pela indução do sistema de isoenzimas da citocromo monoxidase P450;

# indometacina e outros antiinflamatórios não-hormonais: podem reduzir o efeito anti-hipertensivo do propranolol, dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina e dos diuréticos;

# antiácidos: diminuem em até 60% a biodisponibilidade do propranolol e do atenolol, por diminuição da absorção intestinal. Para minimizar esse problema, os betabloqueadores devem ser ingeridos em horário diferente do antiácido.
Interações do propranolol com medicações neuropsiquiátricas:

# clorpromazina + propranolol, aumenta a biodisponibilidade das duas drogas, sendo descrita principalmente a hipotensão;

# antidepressivos, diminuem os efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos do propranolol, implicando certo grau de inativação do fármaco;

# diazepam + propranolol, aumenta os níveis plasmáticos do diazepam, podendo este ter efeitos farmacológicos mais acentuados;

# fluoxetina, aumenta a biodisponibilidade dos betabloqueadores, os quais podem atingir níveis tóxicos.

A associação com bloqueadores dos canais de cálcio, que provocam redução acentuada do inotropismo e do dromotropismo, como diltiazem e principalmente o verapamil deve ser evitada.

Esta associação pode causar distúrbios da condução cardíaca e depressão miocárdica, podendo-se observar bloqueios atrioventriculares de graus diversos, bradicardia, hipotensão arterial sistêmica, insuficiência cardíaca e morte súbita. O potencial de complicação é maior na presença de disfunção ventricular esquerda e/ou retardo da condução atrioventricular.

O propranolol causa alteração da biodisponibilidade do anticoagulante cumarínico (warfarina), devendo ser feito controle do tempo de protrombina quando se inicia ou aumenta a dose de propranolol em paciente anticoagulado por esse produto.

O uso de alcalóides do ergot no tratamento da enxaqueca, concomitantemente com betabloqueadores, pode levar a intensa isquemia periférica e a paradoxal intensificação da enxaqueca.

Propranolol

Nome comercial: Inderal (Zeneca) 10/40/80mg; Propranolol (Cazi) 40mg; Propranolol(Cibran) 40/80mg; Propranolol(funed) 40mg; Propranolol (Herald’s do Brasil) 10/40/80mg; Propranolol(Neo-Quimica) 40mg; Propranolol(Neovita) 40mg; Propranolol (Sanval) 40mg; Propranolol (União Quimica) 40/80 mg; Propranolol (VitalBrazil) 40mg; Propranolol AYERST (Wyeth) 40mg / amp. 1ml; Rebaten la(Wyeth) caps. 80/160mg.
Associações: Tenadren (Propranolol + Hidroclorotiazida) (Wyeth) 40/25 , 80/25 mg

Atenolol

Nome Comercial: Atenol (Zeneca), Atenolol(Cazi,Neo-Quimica); Angipress(biosintética)

Apresentação: VO comp. 25, 50 e 100 mg

Associações:
Atenolol+ Clortalidona: Angipress-CD (Biosintética); Atenoric(Neo-Quimica); 25/12,5 e 50/12,5; Tenoretic (Zeneca) 50/12,5 e 100/25mg.

Esmolol

Nome Comercial: Brevibloc frasco 10ml – 100mg (10mg/ml)

Dose para HAS ou Taquicardia: 0,25 a 0,5 mg/Kg em 1 minuto. Seguir com 50 mcg/Kg/min durante 4 min.

Metoprolol

Nome Comercial: Seloken(Astra) 100mg / amp. 5mg / duriles 200mg; Selozok(Astra) 50/100 mg

Associações: Selopress / Selopress zok(Astra) – Metoprolol+ Hidroclorotiazida;

Dose usada para arritmias: 1 amp 5mg EV na razão de 1 mg/min. a dose pode ser repetida em intervalos de 5 minutos, totalizando uma dose máxima de 15 mg (3 doses).

Nadolol

Nome comercial: Corgard (Bristol Myers Squibb) 40 / 80 mg

Pindolol

Nome Comercial: Visken 5/10mg (Novartis)Viskaldix (Novartis)

Bisoprolol

Não há no mercado brasileiro a droga na forma isolada

Associações: Biconcor (Bisoprolol 2,5 / 5 mg + hidroclorotiazida 6,25mg)

Carvedilol

Nome comercial: Coreg(SmithKline Beecham) 3,125/6,25/12,5/25 mg; Cardilol(Libbs) 3,125/6,25/12,5/25 mg; Dilatrend (Asta Médica) 6,25/12,5/25mg; Divelol(Alcon) 6,25/12,5/25mg.

Informações (DEF)

Indicações – Insuficiência cardíaca leve ou moderada (classe II ou III NYHA) de origem isquêmica ou miocárdica, em associação com digitálicos, diuréticos ou inibidores da ECA, hidralazina ou nitrato;

Indicado para o controle da hipertensão essencial ou primária e na terapia a longo prazo de coronariopatia, incluindo angina pectoris. Pode ser usado isoladamente ou com outras drogas anti-hipertensivas, especialmente diuréticos do tipo tiazídicos.

Contra-indicações – Portadores de insuficiência cardíaca não-compensada classe IV (NYHA), asma brônquica, tendência a broncoespasmo, bloqueio AV de segundo ou terceiro graus, doença do sinus (exceto em pacientes com marcapasso), choque cardiogênico ou bradicardia severa, hipersensibilidade à droga, bem como não é recomendado a portadores de insuficiência hepática clinicamente manifesta.

Farmacodinâmica – Carvedilol é um agente cardiovascular de ação dupla, que no mesmo intervalo de dose proporciona um betabloqueio não-seletivo e vasodilatação, que é mediada principalmente por um antagonismo seletivo do receptor alfa1. O sistema renina-angiotensina-aldosterona é suprimido através do betabloqueio.

Carvedilol não tem atividade simpatomimética intrínseca e possui a propriedade de estabilizar a membrana. Carvedilol é uma mistura racêmica de dois estereoisômeros. A propriedade betabloqueadora se deve ao enanciômero S(-); ambos os enanciômeros mostram a mesma atividade alfabloqueadora. O equilíbrio entre a vasodilatação e o betabloqueio dá lugar aos seguintes efeitos: redução da pressão arterial sem que ocorra aumento da resistência periférica total, contrariamente ao que se observa com os betabloqueadores clássicos puros. Causa ligeira redução da freqüência cardíaca. Tanto o fluxo sangüíneo renal como o funcionamento renal não se alteram. Possue propriedades antiisquêmicas e antianginosas que se mantêm em tratamentos a longo prazo.

Causa redução da pré-carga e a pós-carga ventricular. Ocorre melhora da fração de ejeção ventricular esquerda em pacientes com função miocárdica prejudicada. Carvedilol não altera o perfil sérico dos lipídios nem dos eletrólitos.

Farmacocinética – Após administração oral o carvedilol é rapidamente absorvido no trato gastrointestinal. O pico de concentração plasmática após administração oral é alcançado após uma hora aproximadamente. A ligação com proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98%. A ingestão de alimentos não afeta a biodisponibilidade, mas pode aumentar o tempo da concentração máxima plasmática. Carvedilol é uma substância lipofílica com volume de distribuição de aproximadamente 2 l/kg, e pacientes com cirrose hepática têm este volume aumentado. Quando usado como recomendado, é improvável a ocorrência de acúmulo de carvedilol durante terapia a longo prazo.

Metabolismo: Carvedilol é extensivamente metabolizado pelo fígado e devido ao metabolismo de primeira passagem a biodisponibilidade absoluta é de 25% a 35% após administração oral. A desmetilação e hidroxilação do anel fenólico produzem três metabólitos ativos com propriedades betabloqueadoras. Eliminação: Após administração oral a meia-vida do carvedilol é de aproximadamente 6-7 horas. O clearance plasmático é de 590 ml/min. A eliminação é predominantemente biliar. Uma circulação êntero-hepática do carvedilol e(ou) seus metabólitos foi demonstrada em animais.

Somente cerca de 1% do carvedilol é eliminado inalterado através dos rins. Biodisponibilidade: A biodisponibilidade absoluta é de 25% a 35% após administração oral. Essa biodisponibilidade é estereosseletiva, sendo 30% para a forma R e 15% para a forma S. Em pacientes com função hepática prejudicada a bio-disponibilidade pode chegar acima de 80% devido à diminuição do efeito de primeira passagem.

Posologia e modo de usar – deve ser ingerido com líquido em quantidade suficiente e juntamente com alimentos, para diminuir a velocidade da absorção e reduzir a incidência de efeitos ortostáticos. Hipertensão essencial e coronariopatia: dose inicial -12,5 mg uma vez ao dia nos dois primeiros dias. Aumentar depois para 25 mg uma vez ao dia. Se necessário, a dosagem pode ser aumentada a intervalos de pelo menos duas semanas até a dose máxima diária recomendada de 50 mg uma vez ao dia ou dividida em duas doses para a HAS ou até 100mg, da mesma, forma para a coronariopatia. Idosos: início do tratamento de 12,5 mg uma vez ao dia tem proporcionado controle satisfatório em alguns pacientes. Se a resposta não for adequada a dose pode ser adaptada, a intervalos de pelo menos duas semanas, até alcançar a dose máxima diária recomendada de 50 mg uma vez ao dia ou dividida em duas doses seja para HAS ou coronariopatia. Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva sintomática: início da terapia – 3,125 mg duas vezes ao dia por duas semanas. Se esta dose for tolerada a dosagem pode ser aumentada, a intervalos não menores do que duas semanas, para 6,25 mg duas vezes ao dia, seguida de 12,5 mg duas vezes ao dia e depois 25 mg duas vezes ao dia. A dose pode ser aumentada até o nível mais alto tolerado pelo paciente, sendo a dose máxima recomendada 25 mg duas vezes ao dia em pacientes com até 85 kg e 50 mg duas vezes ao dia em pacientes com mais de 85 kg. Piora transitória da insuficiência cardíaca ou retenção de líquido deve ser tratada com o aumento da dose de diuréticos, embora ocasionalmente possa ser necessário diminuir a dose decarvedilol ou temporariamente descontinuar o tratamento.

Se o tratamento for descontinuado por mais de duas semanas, a terapia deve ser recomeçada de 3,125 mg com as recomendações descritas anteriormente. Não há experiências clínicas adequadas com carvedilol em mulheres grávidas, não devendo ser usado durante a gravidez, a menos que os benefícios esperados superem os riscos potenciais dos b-bloqueadores.

O Carvedilol e seus metabólitos são excretados no leite materno; portanto a amamentação não é recomendada durante a administração da droga.

Advertências e precauções – Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva controlada com digitálicos, diuréticos e(ou) inibidores da ECA, deve ser usado com cautela devido à redução da condução atrioventricular (AV). Deve se ter cuidado com pacientes portadores de diabetes mellitus, pois os sinais e sintomas iniciais de hipoglicemia aguda podem ser mascarados ou atenuados. Na insuficiência cardíaca congestiva com diabetes, pode ocorrer a piora do controle da glicemia, necessitando monitorização regular da glicemia.

Tem sido observada uma deterioração reversível da função renal em pacientes com pressão sangüínea sistólica < 100 mmHg, doença isquêmica do coração, doença vascular difusa ou insuficiência renal subjacente. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva e com a presença destes fatores de risco, a função renal deve ser monitorizada e se ocorrer uma piora da função renal a dosagem deve ser reduzida ou o uso descontinuado. É recomendável que a insuficiência cardíaca seja controlada com terapia adequada antes de iniciar-se o tratamento com carvedilol.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer uma piora da insuficiência cardíaca ou retenção de líquidos durante o ajuste de dose. Se ocorrer qualquer destes sintomas, os diuréticos devem ser aumentados e a dose de carvedilol não deve ser aumentada até que se tenha estabilidade clínica. Ocasionalmente pode ser necessário diminuir a dose ou descontinuar temporariamente o carvedilol. Este episódio não impede que um ajuste de dose subseqüente tenha sucesso. Em pacientes com tendência a broncoespasmos pode ocorrer mal-estar respiratório como resultado de um possível aumento na resistência ao fluxo aéreo. Usuários de lentes de contato devem estar cientes da possibilidade da redução do lacrimejamento.

O tratamento não deve ser descontinuado abruptamente, particularmente em pacientes que sofram de doença isquêmica do coração, devendo ser gradual, diminuindo-se progressivamente a dose ao longo de uma a duas semanas. Deve ser usado com cautela em pacientes com doença vascular periférica, já que os betabloqueadores podem precipitar ou agravar os sintomas da insuficiência arterial. Em pacientes que sofrem de desordens circulatórias periféricas (fenômeno de Raynaud) pode haver exacerbação dos sintomas.

Como outros agentes com propriedades betabloqueadoras, pode ocultar os sintomas da tireotoxicose. Deve-se tomar cuidado com pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade e naqueles recebendo terapia de dessensibilização, já que os betabloqueadores podem aumentar a sensibilidade aos alérgenos e a gravidade da reação anafilática. Pacientes com história de psoríase associada com terapia de betabloqueadores devem tomar carvedilol somente após considerações da relação risco/benefício.

Não há experiencia do uso de carvedilol no feocromocitoma e na angina de prinzmetal. A segurança e eficácia em crianças ainda não estão estabelecidas. Reações que variam individualmente podem prejudicar o estado de alerta (por exemplo, a capacidade do paciente de dirigir ou operar máquinas).

Reações adversas

Sistema nervoso central: Ocasionalmente tonturas, cefaléia, fadiga; essas reações são geralmente transitórias e ocorrem no início do tratamento. Podem ocorrer depressão, distúrbios do sono e parestesia. Sistema cardiovascular: Bradicardia, hipotensão postural, hipotensão, edema de localização variada e pouco freqüentemente síncope, bloqueio atrioventricular e insuficiência cardíaca durante o ajuste da dose. Raramente podem ocorrer angina pectoris, exacerbação de sintomas em pacientes que sofrem de claudicação intermitente ou fenômeno de Raynaud e distúrbios na circulação periférica (extremidades frias). Em casos isolados progressão da insuficiência cardíaca.

Sistema gastrointestinal: Náusea, dor abdominal, diarréia; raramente constipação e vômitos. Sistema respiratório: Respiração ofegante, nariz congestionado e, em pacientes predispostos, dispnéia e asma.

Hematológicas: Trombocitopenia, leucopenia e mudanças nas transaminases séricas. Metabólicas: Hiperglicemia (em pacientes com diabetes mellitus preexistente), aumento do peso e hipercolesterolemia. Reações cutâneas: Exantema, urticária, prurido, erupção semelhante ao líquen. Pode ocorrer lesão psoriática ou lesões preexistentes podem se exacerbar.

Outras: Transtornos da visão, irritação ocular; insuficiência renal aguda e anormalidades na função renal em pacientes com doença vascular difusa e(ou) função renal prejudicada. Ocasionalmente podem ocorrer dor nas extremidades, lacrimejamento diminuído, secura na boca, dificuldade na micção e impotência sexual.

É possível que um diabetes mellitus latente se manifeste. A freqüência de reações adversas não é dose-dependente, com exceção de tonturas, visão anormal e bradicardia.

Superdosagem – Sintomas: As doses orais agudas DL50 em animais de laboratório está acima de 8.000 mg/kg. A superdosagem pode causar hipotensão severa, bradicardia, insuficiência cardíaca, choque cardio-gênico e parada cardíaca. Problemas respiratórios, broncoespasmos, vômitos, perda de consciência e convulsões generalizadas também podem ocorrer.

Tratamento: O paciente deve ficar em posição supina e quando necessário mantido em observação e tratado sob condições de cuidado intensivo. Lavagem gástrica ou êmese farmacologicamente induzida podem ser usadas logo após a ingestão. Podem ser administrados: atropina: 0,5 a 2 mg IV (contra bradicardia excessiva); glucagon, inicialmente 1 a 10 mg IV, seguida de infusão contínua a 2,0-2,5 mg/h (apoio à função cardiovascular); simpatomiméticos (dobutamina, isoprenalina, orciprenalina, adrenalina) em doses de acordo com o peso corpóreo. Se prevalecer uma vasodilatação periférica, pode ser necessário administrar adrenalina ou noradrenalina com monitorização contínua das condições circulatórias. Em caso de bradicardia resistente, pode ser usada o marcapasso artificial. Em caso de broncoespasmo, betamiméticos (aerossol ou IV) ou aminofilina IV devem ser administrados.

Nas convulsões é recomendado diazepam ou clonazepam EV. Nas intoxicações severas o tratamento deve ser continuados por período de tempo consistente com a meia-vida de 7 a 10 horas do carvedilol.

Referências:

  1. SOCESP CARDIOLOGIA Atualização e Reciclagem – Atheneu – Cap. 20 e 21- 1994;
  2. Eduardo Giusti Rossi, Max Grinberg, George Washington B. Cunha- Interações medicamentosas em Cardiologia; RSCESP 1998, 6

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